Poole 2008. aasta Nobeli medistiini- ja füsioloogiapreemiast ehk 1,4 miljonit dollarit jagavad HI-viiruse, st aidsi põhjustava viiruse avastamise eest kaks Prantsuse viroloogi - 61aastane Françoise Barré-Sinoussi ja 76aastane Luc Montaigner. Teine pool medistiini- ja füsioloogiapreemiast läheb 72aastasele sakslasele Harald zur Hausenile HPV ehk inimese papilloomiviiruse ja emakakaelavähi vahelise seose avastamise eest.

Ta uskus, et süüdi on viirus

Harald zur Hausen oli mees, kes väitis 1970. aastatel, et inimese papil­­loomiviirus on oluline tegur emakakaelavähi tekkes. Nendel mitte väga ammustel aegadel peeti HPV-d vaid väga ohutute, kuigi sageli ebameeldivate soolatüügaste põhjustajaks. Tõsi, emakakaelavähki seostati 1970. aastatel küll viirusega, kuid "süü" inkrimineeriti hoopis inimese teist tüüpi herpesviirusele (HHV-2). Zur Hausen uskus siiski papilloomiviirusesse. Tema tollane teadustegevus oli kantud mõttest, et kui papilloomiviirus on tõepoolest olemuselt onkogeenne, siis peab kasvajaliselt muundunud epiteelirakkude genoom sisaldama viiruslikku DNA-d. Herpesviiruse DNA-d zur Hausen sealt ei leidnud, papilloomiviiruse DNA leidmiseks emakakaelavähi rakkudest ja oma idee tõestamiseks kulus tal rohkem kui kümme aastat. Viiruse replikatsioonimehhanism rakus polnud tollal veel lõpuni selge ja otsinguid raskendas tõsiasi, et inimese genoomiga ei ühine mitte kogu viiruse DNA, vaid ainult osa sellest.

Lõpuks, 1983. aastal, õnnestus emakakaelavähi proovitükkidest leida papilloomiviiruse tüüp 16-le omast nukleiinhapet. Järgmisel aastal kloneeriti sama lokalisatsiooniga vähist HPV tüüp 18. Edasised uuringud näitasid, et nimetatud kahe genotüübi levimus maailma eri piirkondades läbi viidud emakakaelavähi uuringutes moodustas umbes 70 protsenti.

Papilloomiviirus on sagedasim seksuaalsel teel üle kanduv infektsioosne agens ehk mõjutegur, selle viiruse levimus inimpopulatsioonis ulatub 50-80 protsendini. Õnneks suudab inimese immuunsüsteem viirust kontrolli alla hoida, kuid viirus jääb organismi püsima. Lisaks on HPV-d seostatud teiste, haruldasemate vähivormidega, nagu näiteks vulva- ehk häbeme- ja peenisevähk. Praeguseks on teada, et papilloomiviirus esineb 99,7 protsendil histoloogilise kinnituse saanud emakakaelavähi juhtudel. Hinnanguliselt põhjustab viirus pool miljonit uut haigestumist aastas.

Zur Hauseni tööd panid aluse HPV onkogeense potentsiaali põhjalikule uurimisele. Viiruslikku DNA-d on leitud nii hea- kui ka pahaloomulistes kasvajates, sagedamini limaskesta papilloomides. HPV-16 ja HPV-18 põhjustavad emakakaela papilloome ja düsplaasiat ning erinevatel andmetel 85-95 protsendil emakakaelavähi juhtudest tuvastatakse ka inimraku genoomi integreeritud HPV-DNA. HPV-16 ja HPV-18 valgud E6 ja E7 on onkogeenid, kuna need seovad ja inaktiveerivad ehk muudavad toimetuks valgud p53 ja p105RB, mis pärsivad rakukasvu. Papilloomiviirusega nakatumine ei tähenda siiski automaatselt haigestumist vähki. Lihtsalt nimetatud rakukasvu pidurdavate faktoriteta on rakk vastuvõtlikum mutatsioonidele, kromosoomihälvetele ning mitmete organismiväliste ja -siseste kaasfaktorite toimele, mille tulemusena areneb vähkkasvaja.

Papilloomiviirusega võitlemine on küllaltki keeruline. HPV on suhteliselt vastupidav mitmesuguste inaktivatsioonimeetodite suhtes. Ennetav profülaktika on suhteliselt raske, kuna viirus levib ka elutute objektide, nagu esemete, rõivaste ja raha vahendusel. Inimesed on sageli asümptomaatilised eritajad, st inimene ise ei tea, et ta on nakatunud. Nakatutakse papilloomiviirusega kas otsesel kontaktil läbi naha või limaskesta mikrolõhede, sugulisel teel seksuaalvahekorra ajal või ka sünnituse käigus loote liikumisel läbi nakatunud sünnitusteede.

Enamikul papilloomiviirusega nakatunutest esinevad kõige levinumad viirusetüübid HPV-1, HPV-2, HPV-3, HPV-4. Esmane nakatumine leiab aset lapsepõlves või varajases murdeeas. Tüüka tekkele eelnev peiteperiood võib kesta 3-4 kuud. Tüüka välimus - lame, eenduv jne - sõltub HPV tüübist ja nakkuse lokalisatsioonist. Tüükad taandarenevad spontaanselt, ent see protsess võib võtta kuid või isegi aastaid. Tüükaid eemaldatakse valu ja ebamugavustunde korral, kosmeetilistel põhjustel ning ennetusena, vältimaks viiruse levikut teistele kehaosadele või inimestele. Ravimeetoditena on kasutusel kirurgiline krüoteraapia, elektro­kauterisatsioon või keemilised vahendid, kuigi tüügaste taasteke on sagedane.

Suus esinev papilloom on suuõõne kõige healoomulisem epiteliaalne kasvaja. Suuõõne papilloome esineb igas vanuserühmas, tavaliselt ühekaupa, ja kirurgilise eemaldamise järgselt taastuvad need harva. Kõripapilloomid on seotud all­tüüpidega HPV-6 ja HPV-11 ning on sagedasimad healoomulised epiteliaalsed kasvajad kõris.

Genitaalsed tüükad esinevad peaaegu eranditult ainult välisgenitaalide ja perianaalse piirkonna lameepiteelil. Ligikaudu 90 protsenti neist põhjustavad HPV-6 ja HPV-11.

Suguteede HPV-infektsiooni peetakse tänapäeval sageli esinevaks seksuaalsel teel levivaks haiguseks. Naissugutrakti infitseeritust HPV-16, HPV-18 ning harvaesinevatel juhtudel ka teiste HPV alltüüpidega seostatakse emakakaela intraepiteliaalse neoplaasia ja vähiga. Esimesi valgusmikroskoobiga sedastatavaid kasvajalisi muutusi nimetatakse düsplaasiaks. Ligikaudu 40-70 protsenti nimetatud kergetest düsplaasiatest taandarenevad iseeneslikult.

Parim viis tüügaste ülekande ärahoidmiseks on vältida otsest kontakti infitseerunud koega. Samas on see väga raske, kui mitte võimatu. HPV transmissiooni on võimalik vähendada näiteks kondoomi kasutamisega.

Emakakaelavähi ja vähieelsete seisundite profülaktikaks on olemas nii kahe- kui ka neljavalentne vaktsiin. Esimene nimetatutest sisaldab HPV-16 ja HPV-18 tüüpi ning teises on lisaks eelnevatele olemas ka HPV-6 ja HPV-11 antigeen. Mõlemad vaktsiinid on läbinud kliinilised uuringud ning on osutunud efektiivseks emakakaelavähieelsete seisundite vältimisel.

Avastus, mida osati oodata

1983. aastal publitseerisid Pariisis Pasteuri Instituudis töötavad Luc Montaignier ja Françoise Barré-Sinoussi artikli hiljuti isoleeritud viirusest. Tegemist oli viirusega, mille avastamist oli tegelikult juba mõnda aega oodatud. Nimelt täheldati 1970. aastate lõpus ja 1980. aastate alguses olukorda, kus järsult suurenes homoseksuaalide, Haiitilt pärit emigrantide, heroiinitarvitajate ning hemofiilikute (4H-klubi) suremus tavaliselt kergelt kulgevate oportunistlike infektsioonide tagajärjel. Uut sündroomi hakati nimetama omandatud immunpuudulikkuse sündroomiks (acquired immunodeficiency syndrome, aids). Tänapäeval on aids lakanud olemast 4H-klubi haigus ning sellesse võivad nakatuda kõik, kes viirusega kokku puutuvad.

Françoise Barré-Sinoussi ja Luc Montagnier kasutasid oma uuringutes immuun­puudulikkuse sündroomiga patsiendi suurenenud lümfisõlmedest valmistatud rakukultuuri. Taolises rakukultuuris täheldati pöördtranskiptaasi ehk revertaasi aktiivsust, mis vihjab otseselt, et rakkudes paljuneb retroviirus. Nimelt on pöördtranskriptaas ensüüm, mis sünteesib olemasoleva RNA alusel DNA. Taoline RNA-lt DNA-le suunatud geneetilise info liikumine ei ole iseloomulik inimese rakkudele.

Hiljem õnnestus elektronmikroskoobiga näha retroviiruse partikleid, mis pungusid infitseerunud rakkudest. Teadlaste isoleeritud viirus oli võimeline nakatama ja surmama doonoritelt eraldatud lümfotsüüte, samas oli võimalik viiruse toimet neutraliseerida haigestunud inimeste veres olevate antikehadega. Erinevalt seni tuntud onkogeensetest viirustest ei põhjustanud uus avastatud retroviirus rakkude kontrol­limatut proliferatsiooni ehk vohamist. Hoopis vastupidi - viiruse replikatsiooniks on vajalik rakkude aktivatsioon ja viirus soodustas T-lümfotsüütide kokkukleepumist. Aasta hiljem, 1984. aastal, selgitasid prantslased, et selleks ajaks lentiviirusena tuvastatud retroviirus levib sugulisel teel, emalt lapsele ja transfusiooni ehk vereülekandega. Praeguseks on viirus nakatanud umbes protsendi maailma rahvastikust.

***

Eestis on papillooomiviirusega seotut aastaid uurinud professor Mart Ustavi töögrupp. Nende peamine uurimistemaatika on olnud seotud papilloomiviiruse replikatsiooniga peremeesorganismi rakus. Lisaks on teadlaste uurimistöö leidnud ka praktilise rakenduse igapäevases diagnostikas: võimalik on hinnata naiste genitaaltrakti nakatumist papilloomiviirusega ja samuti viiruse alatüüpi.

Mart Ustavi juhitud teadlased on seotud ka teise teemaga, mis tänavu Nobeli preemia pälvis - HI-viiruse uuringutega. Selgitatud on Eestis narkomaanide hulgas ringleva viiruse genotüüp CRF06_cpx. Avalikkuse laiemat tähelepanu on leidnud koostöös teiste riikide teadlastega tehtavad tööd HI-viiruse vastase vaktsiini väljatöötamisel. Ent Eestis on HI-viiruse ja sellega seotud nakkuse uurijaid teisigi, näiteks uuritakse seda TÜ mikrobioloogia instituudis, kus peamiseks valdkonnaks on viiruse resistentsus antiretroviiruslike ravimite suhtes ning viiruse muutlikkus nakatunu organismis. TÜ tervishoiu instituut koostöös Tervise Arengu Instituudiga selgitab HIV nakkuse epidemioloogiat ja riskikäitumist elanikkonnas.

***

Inimese papilloomiviirus

Tänaseks on avastatud rohkem kui sada papilloomiviiruse tüüpi. HPV virion ise on 20-tahukas läbimõõduga 50-55 nanomeetrit ja sisaldab 2ahelalist DNA-d. HPV replikatsiooni­staadiumid kulgevad paralleelselt naha või limaskesta epiteelkihi diferentseerumisega ning sõltuvad olulisel määral peremeesraku transkriptsioonimehhanismidest. Viirus tungib naha basaalrakkudeni nahalõhede kaudu.

Papilloomiviirus nakatab naha ja limaskestade epiteeli, kus toimub ka viiruse replikatsioon, põhjustades epiteelirakkude kahjustatud paljunemise tõttu nahal tüügaste (soolatüükad!) ning suguteede, seedekulgla või hingamisteede limaskestal papilloomide teket. HPV tüübid on väga koespetsiifilised, mistõttu varieerub ka haiguse kliiniline pilt.

***

Inimese immuunpuudulikkuse viirus

HI-viirus kuulub retroviiruste hulka. Viimased on ilmselt kõige põhjalikumalt uuritud viirused molekulaarbioloogia valdkonnas. Aastal 1970 näitasid David Baltimore ja Howard Temin, et retroviirused sisaldavad RNA-st sõltuvat DNA polümeraasi (pöördtranskriptaas ehk revertaas) ning nende replikatsioon toimub läbi DNA vahevormi ehk proviiruse. See avastus lükkas ümber eelneva teooria, et geneetiline informatsioon kandub ainult DNA-lt RNA-le ning alles siis valgule; selle avastuse eest omistati autoritele Nobeli preemia.

Esmakordselt seostati retroviirusi inimestel esinevate haigustega 1981. aastal, mil Robert Gallo uurimisgrupp isoleeris T-rakulist leukeemiat põdevalt haigelt inimese T-lümfotroopse viiruse (human T-lymphotropic virus; HTLV).

Tänaseks on selgunud, et HI-viirus pärineb Kesk-Aafrikas elavatelt ahvidelt. Viirus on inimesele levinud ilmselt 1930. aastate algul või viimaste andmete alusel isegi veel varem.

Retroviirus on kerajas, glükoproteiine sisaldava ümbrisega kaetud RNA-viirus, mille läbimõõt on 80- 20 nanomeetrit. HIV replikatsioon algab viiruse pinnal olevate glükoproteiinide seostumisega peamiselt lümfotsüütide ja makrofaagide pinnal asuvate CD4 retseptori valkudega, misjärel viirus siseneb rakku. Pärast viiruse sisenemist tsütoplasmasse ning vabanemist rakuümbrisest sünteesib pöördtranskriptaas komplementaarse ahelaga DNA. Samas on HI-viiruse pöördtranskriptaas väga aldis vigade tekkele - umbes viis viga ühe genoomi kohta. Tänu sellisele geneetilisele ebastabiilsusele tekivad haigusprotsessi käigus üha uued viirusetüved, mistõttu muutub haiguse teke ja areng ning viiruse tundlikkus organismi immuunmehhanismide suhtes.

HI-viiruse infektsiooni patogeneesi olulisemaks teguriks on viiruse tropism CD4 retseptoreid ekspreseerivate T-rakkude ning makrofaagide suhtes. HI-viiruse põhjustatud immuunpuudulikkuse tekke põhjuseks on CD4 T-rakkude hulga vähenemine, mille tagajärjel peaaegu täielikult kaob organismi immuunsüsteemi kaitsevõime.

Arvatakse, et risk omandada HIV infektsioon on suurem anaalse seksi järgselt, kuna jämesooles eristab spetsiaalseid, rohkelt ko-retseptoreid sisaldavaid T-rakke jämesoolest vaid üks vahekiht. Lümfisõlmedesse ning CD4 T-rakkudesse jõuab viirus umbes kaks päeva pärast organismi sattumist. Lümfisõlmedes toimub pidevalt viiruse replikatsioon, mille järgselt nii viirused kui ka infitseeritud T-rakud vabanevad pidevalt vereringesse. HI-viiruse suurenenud vabanemine vereringesse ning sellele järgnev CD4 T-rakkude vähenemine korreleerub aidsi sümptoomide tekke ning progresseerumisega: mida suurem on viiruse hulk vereringes, seda rohkem CD4 T-rakke hävib.

HIV infektsiooni kulgemise otsustab viiruse ning CD4 T-rakkude hulk vereseerumis. Vahetult nakatumise järgselt on HI-viiruse hulk vereseerumis väga suur ning seda faasi nimetatakse vireemiaks, mida kliiniliselt iseloomustab mononukleoosi-taoline sündroom. Vireemiale järgneb latentsperiood, mil viiruse hulk vereseerumis väheneb, kuid viiruse replikatsioon toimub lümfisõlmedes. Haiguse hilisperioodis viiruse hulk vereseerumis jällegi suureneb ning vähenema hakkab CD4 T-rakkude hulk, hävivad lümfisõlmed ning areneb sügav immuunpuudulikkus.

TÕNIS KARKI (1963) on lõpetanud 1988 Tartu Ülikooli arstiteaduskonna. Tartu Ülikooli Mikrobioloogia Instituudi dotsent ning arstiteaduskonna õppeprodekaan. Meditsiinidoktor, 1996. aastal Tartu Ülikoolis kaitstud doktoritöö käsitles inimese laktofloorat. Põhilised uurimisteemad: terviseuuringud ja biomeditsiin, sh inimese mikroobiökoloogia ja laktofloora, bakterite antibiootikumresistentsus, HIV-infektsioon Eestis: viiruse ja peremeesorganismi interaktsioonid molekulaarsel ja kliinilisel tasandil.