20. sajandi jooksul on uuendatud 95 protsenti kõikidest Euroopas kasutusel olnud ravimitest. Kui 19. sajandil olid ligi 90 protsenti ravimitest taimsed või taimse päritoluga, siis 20. sajand muutis olukorra diametraalselt vastupidiseks – 90 protsenti ravimitest on sünteetilised, 5–10 protsenti taimsed.

   Aeganõudev ja kallis

   Uue ravimi tee toimeaine isoleerimise või sünteesimise momendist haigeni on pikk, ajaliselt 13–15 aastat, ja väga kallis (vt. joonis). Uurimise esmaseks objektiks võib olla kas looduslik isoleeritud aine, sihikindla sünteesi teel saadud ühend või mõni uus sünteesitud keemiliste ainete rühm.

   Aine farmakoloogiliste omaduste esialgseks uurimiseks on kasutusel nn. farmakoloogiline skriining (sõeltest). Selleks kasutatakse standardseid, suhteliselt lihtsaid ja massiliselt läbiviidavaid uurimismeetodeid, mis lubavad kindlaks teha või välja lülitada mingit kindlat toimekvaliteeti – toimet kesknärvisüsteemi, südamesse ja vereringesüsteemi, ainevahetusse jm. Edasi rakendatakse juba detailsemaid teste toime täpsemaks analüüsiks (valuvaigistav, üldanesteetiline jne. toime).

   Esmane sõeltest viiakse läbi kolmel loomaliigil (päevase ja öise aktiivsusega loomadel).

   Perspektiivika toime leidmisel selgitatakse ja täpsustatakse aine toimemehhanismi, kõrvaltoimeid, määratakse toksilisus, teratogeensus (lootetoksilisus), farmakokineetilised parameetrid (manustamisviis, jaotumine organismis, lammutumine, väljutumine) jm. Samuti määratakse aine terapeutiline toimivus haigusmudelitel.

   Talidomiidi katastroof

   Ravimeid on kasutatud aastatuhandeid, kuid nende toime katsetamiseni loomadel jõuti alles 150 aastat tagasi. Enne seda annustati ravimeid empiiriliste kogemuste ja arsti filosoofiliste tõekspidamiste alusel.

   Alles 1846/47. aastal alustas farmakoloog Rudolph Buchheim ravimite katsetamist loomadel. See toimus esmakordselt meie, 19. sajandil eriti kuulsas ja edukas Tartu Ülikoolis. Seega peetakse Tartut kogu maailmas eksperimentaalse farmakoloogia hälliks. Möödus terve sajand, enne kui 20. sajandi keskpaiku lahvatas nn. talidomiidi katastroof. 1950. aastatel soovitati just rasedatel kasutada unetuse vastu sedatiivset uinutit talidomiidi. Kui ravimit kasutanutel hakkasid sündima beebid, olid mitmedki neist hülgejäsemetega, ajuta ja muude väga raskete kahjustustega. Uurimise käigus tuvastati, et selle põhjustajaks osutus talidomiidi kasutamine raseduse vältel. Morfoloogiliste muutustega oli ainult mõni protsent vastsündinutest. Selle tulemusena kohustati firmasid uute ravimite toksilisust, teratogeensust (lootetoksilisust) uurima vähemalt kolmel loomaliigil. See pikendas loomkatsete kestvust ja muutis nende läbiviimise kallimaks, kuid kahjuks ei taga ravimite ohutust 100protsendiliselt. Ravimid, mis osutuvad täiesti ohutuks loomkatsetes, võivad olla toksilised inimlootele ja vastupidi.

   Lõplikud järeldused eeldavad inimuuringuid

   Pöördudes tagasi uute ravimite uuringute juurde, tuleb öelda, et loomkatsete tulemuste alusel koostatakse instruktsioon ja ettepanek preparaadi kliiniliseks uurimiseks (aprobeerimiseks). Kogu dokumentatsioon saadetakse Ravimiametisse või Farmakoloogia Komiteesse sõltuvalt asukohamaast, kus uuringud toimuvad. Pärast põhjalikku tutvumist materjalidega teevad nimetatud asutused positiivsete tulemuste korral ettepaneku uue preparaadi kliinilis-farmakoloogiliseks uurimiseks selleks sobiva profiiliga varem kindlaks määratud kliinikutes.

   Ravimite tulemuslikkuse ja ohutuse kohta saab lõplikke järeldusi teha ainult inimuuringute põhjal. Ravimite prekliiniline uuring on ravimite kasutamine tervetel vabatahtlikel ja hiljem patsientidel haiglas, ning see peab andma andmeid ravimi toime, kõrvaltoimete, nende muutumise jm. kohta. Kliinilises uuringus eristatakse neli erinevat faasi (vt. tabel).

   Esimene faas on prekliiniline uuring tervetel vabatahtlikel. Selle eesmärgiks on leida ravimi toimiv annus, selle võimalikud kõrvaltoimed jm.

   Edasi järgnevad esmased kliinilised uuringud suhteliselt vähestel patsientidel (teine faas) ravimi ohutuse ja toimete kohta.

   Lõpliku kliinilise uuringu (kolmas faas) eesmärgiks on selgitada preparaadi efektiivsus, võrrelda seda sama toimega juba kasutusel olevate ravimite omaga, täpsustada annustamisskeeme jm. Kuivõrd haige suhtumine mõjustab tunduval määral ravimi toimet, siis on preparaadi toimivuse määramisel tingimata vaja kasutada platseebokontrolli, kus haige ei tea, mis preparaati talle manustatakse (ühekordne pimekontroll). Ravimi efektiivsust võib ebaobjektiivselt hinnata ka arst, kui ta teab, milliseid preparaate ta kasutab. Suurema objektiivsuse saavutamisel on kasutusel nn. kahekordne pimemeetod. Sel puhul ei tea ka arst, millist preparaati ta kasutab, kas platseebot (ravimi imitatsiooni toimetu ainega), uuritavat preparaati või juba kasutusel olevat ravimit. Seda teab ainult katse korraldaja, kes ise patsientidega kokku ei puutu. Haigete hulk peab olema küllaldane statistiliselt usaldatavate andmete saamiseks. Kolme uurimisfaasi tulemuste dokumentatsioon saadetakse taas Ravimiametisse, kus igakülgselt positiivsete tulemuste korral lubatakse ravimit tööstuslikult toota ja kasutada "uue ravimina" ning kontrolli all olevaks müümiseks.

   Aprobatsiooni neljas faas algab pärast ravimi müüki lubamist võimalike kõrvaltoimete registreerimiseks.

   Meditsiinieetika komisjon hindab uuringu läbiviimise eetilisi ning Ravimiamet teaduslikke ja juriidilisi külgi.

   Uuringut teostav arst on kohustatud vastama kõikidele patsienti huvitavatele küsimustele. Patsiendile antav info peab olema eelnevalt läbi vaadatud eetikakomisjonis, ning kajastama uuringu kõiki aspekte, ka võimalikke ohte ja ebameeldivusi. Arst peab patsiendilt võtma enne uuringu algust kirjaliku nõusoleku. Patsient võib uuringust lahkuda, teatades sellest arstile. Uuringut läbi viivad arstid peavad tagama osalejate ohutuse ja vajadusel kindlustama nad arstiabiga. Laste ravimeid tuleb täiskasvanutel tehtud uuringute järel katsetada ka lastel, kelle organismi funktsioonid ei ole lõplikult välja kujunenud ja erinevad täiskasvanute omadest. Laste osalemine uuringuis toimub ainult lapsevanemate nõusolekul.

   Edu saadab väheseid

   Edukalt läbib aprobatsiooniprotsessi ainult tühine hulk (0,02–0,05 protsenti) pakutavatest ravimitest.

   Pärast nelja aprobatsioonifaasi läbimist võetakse ravimilt ära "uue ravimi" staatus ja ta läheb laialdasse tööstuslikku tootmisse, ning edasi vabamüüki apteekidesse.

   Viimastel aastatel juurutavad tootmisse ka kõige suuremad riigid 3–4 täiesti uut ravimit aastas. Ravimite aprobatsioon on väga kallis ja töömahukas protsess. Räägitakse, et üksnes mitmesugust dokumentatsiooni vormistatakse sellega seoses terve raudteevaguni täis. Ka edaspidi jälgitakse, et ravimil ei ilmneks kahjulikke toimeid. Kui see juhtub, tuleb täita vastav dokument, teatis ravimi kõrvaltoimetest, ja saata Ravimiametisse. On juhtumeid, et pool inimkonda on ravimit kasutanud juba 70–80 aastat ja alles siis märgatakse mõnd selle kasulikku toimet. Üle saja aasta on kasutatud atsetüülsalitsüülhapet (firmanimega aspiriin) valuvaigistava, palaviku- ja põletikuvastase ravimina. Alles mõnikümmend aastat tagasi märgati, et tavalisest väiksemad aspiriini annused omavad ka vere hüübimist vähendavat (antiagregantset) toimet. Pärast ulatuslikke kliinilisi uuringuid hakkasid väga paljud inimesed eelnevale lisaks kasutama aspiriini ka infarktivastase profülaktika vahendina.

   MARGAREETE OTTER (1937)
on Tartu Ülikooli Farmakoloogia Instituudi dotsent.

KARIN OTTER (1970)
on meditsiinidoktor, töötanud Saksamaal Kielis,
kus kaitses ka teaduskraadi.
Hetkel internatuuris Mustamäe haiglas.

Pildid:

• Ühe ravimi loomiseks tehtud kulutused.
• Uue ravimiga tehtavad uuringud: kestvus ja faasid.
• Uue ravimi loomisega seotud kulutuste jaotus.